2021年11月10日，北京大学口腔医院修复科韩冬教授团队在先天缺牙致病基因及罕见表型的研究方面取得重要成果，首次在携带LRP6致病新突变的先天缺牙患者中报道拇指多指的新表型，以“Rare phenotype: Hand preaxial polydactyly associated with LRP6-related tooth agenesis in humans”为题，在《自然》杂志子刊《NPJ Genomic Medicine》发表创新成果。修复科韩冬教授为该论文的通讯作者，2021届八年制博士毕业生张刘陶医师和余淼助理研究员为该论文共同第一作者。

图1. LRP6新致病突变导致的先天缺牙家系成员有手指多指的新表型

低密度脂蛋白受体相关蛋白6（Low density lipoprotein receptor related protein 6，LRP6）是介导Wnt/β-catenin通路信号传导的膜蛋白受体之一，在牙源性上皮和颅神经嵴来源的间充质的交互过程中发挥着不可或缺的作用。LRP6基因虽然已被确认为人类第7型选择性先天缺牙（selective tooth agenesis-7，OMIM#616724）的致病基因，并有研究发现Lrp6基因缺陷小鼠具有肢端发育畸形，但LRP6突变与人类肢端发育的相关性未见报道。

本研究利用全外显子组测序等技术对多数牙先天缺牙家系进行分子遗传学和临床表型特征分析。首次在携带LRP6致病新突变（c.2840T>C；p.Met947Thr）的常染色体显性遗传的先天缺牙家系中发现拇指多指的新表型，并报道了LRP6的其他新致病突变。统计学分析显示，LRP6突变相关的先天缺牙的缺失牙位特征为上颌侧切牙缺失率最高（缺失率为88.46%），而上颌中切牙和下颌第一磨牙缺失率最低（缺失率均为1.28%）。本研究不仅扩大了先天缺牙的基因突变谱与LRP6突变相关疾病的表型谱，并为先天缺牙的临床诊断和分型、发病机制的完善及最终实现对该疾病的“基因精准治疗”提供了新的证据。

图2. 本研究发现突变导致的LRP6蛋白三维结构变化

北京大学牙齿发育异常研究团队由冯海兰教授建立，现由韩冬教授作为学术带头人。长期致力于先天性牙齿发育异常分子机制和临床转化应用研究，建立了国际规模最大的、资料最全的“先天缺牙生物样品库”以及“先天缺牙数字化信息库”。团队在American Journal of Human Genetics、Journal of Dental Research及Human Mutation等权威期刊发表SCI论文100余篇，包括学科顶尖杂志JDR封面文章2篇。相关成果获国家发明专利3项、中华口腔医学会科学技术奖二等奖1项、华夏医学科技奖三等奖1项，两次获得北京市科学技术奖三等奖。

论文链接：npj Genomic Medicine (2021)6:93；https://rdcu.be/cA9kT